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纳米通道膜具有大规模分离的发展潜力。然而，由于纳米通道和对映异构体之间的尺寸差异，对映体分离的选择性仍然是一个挑战。在这里，作者通过原位合成L-酪氨酸功能化共价有机框架(L-Tyr-COF)来划分纳米通道。L-Tyr-COF减小了通道的孔径以匹配萘普生对映体(S/R-NPX)并改善了对映选择性。与表面功能化的纳米通道（L-Tyr通道）相比，L-Tyr-COF填充的纳米通道（L-Tyr-COF通道）对S-NPX表现出较高的对映选择性，实现了对映体分离值高达94.2%。通过高孔L-Tyr-COF通道的分离通量为1.33mmolm-2h-1。该研究提供了一种尺寸匹配策略，通过用手性共价有机骨架填充纳米通道膜的方式来实现对映体分离的高选择性和高通量。
方案1：手性COF填充纳米通道膜的设计
药物对映体的生物学行为和毒性差异很大，因此对映体分离是必要的。面对日益增长的手性药物需求，需要高选择性和高通量的对映体分离方法。与色谱法相比，纳米通道膜分离方法具有处理量大、操作连续、效率高等优点，在手性药物分离方面具有广阔的应用前景。目前，大多数纳米通道膜是通过在纳米通道表面修饰一层手性受体，如氨基酸和环糊精来制备的。手性受体功能化策略实现了对映体的识别，但对于受控传输和对映体分离来说并不保险。一个原因是表面上的单层受体难以控制分布在纳米通道大空间中的所有对映体。面对对映体分离的需求，在高通量的基础上实现高选择性是纳米通道膜面临的一大挑战。COF的孔径大小可调且一致，与药物对映体的分子大小相匹配，结构比MOF或逐层组装聚集更稳定。目前，通过在膜表面涂覆一层薄薄的手性COF制备了几种复合纳米通道膜。结果表明，这些纳米通道膜比单分子手性受体修饰的纳米通道膜具有更好的对映选择性。这些报告表明COF在提高选择性方面具有体积优势。结合手性识别和尺寸匹配策略，作者提出将手性COF封装到纳米通道中，以提高纳米通道膜的手性分离对映选择性(方案1)。该论文将抗炎手性药物s-萘普生作为手性分离模型。采用界面水热法在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜的纳米通道内原位合成COF。然后用l-酪氨酸修饰COF填充的纳米通道，l-酪氨酸被证明是s-萘普生的受体。手性COF的孔径为2.0nm，与S-NPX的分子尺寸相匹配。然后将l-TyrCOF填充纳米通道用于萘普生对映体的手性反应和传输。与L-Tyr表面修饰纳米通道(L-Tyr通道)相比，L-Tyr-COF填充纳米通道在分离外消旋体时表现出更高的对映选择性，同时由于COF的高孔隙率而保留了通量。所有结果表明，手性COF填充纳米通道膜解决了通量和对映选择性之间的问题，具有手性分离的前景。
图1：COOH-COF的前驱体和结构
图2：(A)L-Tyr-COF填充纳米通道的制备工艺。插图：裸通道、BD通道、COOH-COF通道和L-Tyr-COF通道的电导率（电解质：0.1m，pH=7，PBS缓冲溶液）；(B)原位合成L-Tyr-COF前后纳米通道的SEM图像；(C)原位合成L-Tyr-COF的N2吸附/解吸等温线。插图：萘普生的分子大小和L-Tyr-COF的孔径大小；(D)原位合成的L-Tyr-COF与水热合成的L-Tyr-COF粉末的XRD图谱比较；(E)L-Tyr通道和L-Tyr-COF通道的荧光共焦图像（修饰后，FITC标记了L-Tyr）
电导的变化反映了手性COF填充纳米通道(L-Tyr-COF通道)的制备过程，包括BD的引入、COOH-COF的原位生长和L-Tyr的手性后修饰（图2）。原位合成COOH-COF后，带正电的BD通道引入大量羧基，COOH-COF通道表面电荷密度为-1.32×10-1e-/nm2，电导恢复。如图2B中所示，由于COF占用空间，阻塞了表面和纳米通道。L-Tyr-cof的SBET和孔径分别为m2/g和2.00nm，均小于COOH-COF，说明L-Tyr占有一定的空间。XRD图谱证实，手性后修饰不会破坏原位合成COF的晶体结构（图2D）。对L-Tyr在COF填充通道中的改性密度与在裸通道中的改性密度进行了定性比较。L-Tyr-COF通道膜的荧光共聚焦图像显示出高于表面改性的L-Tyr通道膜，改性后的L-Tyr被FITC(荧光素异硫氰酸酯)标记(图2E)。
图3：(A)S/R-NPX通过L-Tyr-COF通道的选择性渗透；(B)S/R-NPX通过L-Tyr-COF通道的选择性转运；(C)S/R-NPX通过L-Tyr-COF通道的传输通量（对比：L-Tyr通道）
此外，液滴通过l-TyrCOF通道膜，表现出对S-NPX的选择性(图3A)。作者研究了萘普生对映体在l-TyrCOF通道膜中的选择性传输，用荧光光度法监测渗透溶液中萘普生的浓度。如图3B所示，通过L-Tyr-COF通道传输的S-NPX浓度显著高于R-NPX浓度。S-NPX通过L-Tyr-COF通道的转运率为1.33×μmol-2h-1，而R-NPX的转运率为5.31×μmol-2h-1（图3C）。
图4：(A)选通性(B)S-NPX和R-NPX的L-Tyr-COF通道的开关和浓度分布(对比:L-Tyr通道)
为了研究纳米通道维度上的选择性增强，使用COMSOLMultiphysics5.3模拟了S-NPX在L-TyrCOF通道和L-Tyr通道中的浓度分布。从图中可以看出S-NPX通过L-Tyr-COF通道的浓度梯度较大（图4）。
图5：萘普生通过l-tyrcof通道膜的高效液相色谱
外消旋萘普生的对映体分离是通过L-Tyr-COF通道完成的。外消旋进料溶液的浓度为0.2mM。对映体分离由浓度梯度和1V电压外部驱动。通过HPLC监测分离溶液的对映体过量（ee）和S-NPX的浓度。4小时后，对映体分离达，对映体过量为94.2%，S-NPX通量为1.13mmolm-2h-1（图5）。
表1：纳米通道体系分离中对映选择性的比较
在本研究中，手性COF填充纳米通道在手性药物的分离方面表现良好(表1)。这两种策略都为功能化纳米通道膜提供了高选择性对手性药物分离的前景。
在本研究中，作者通过原位合成L-酪氨酸功能化共价有机骨架（L-Tyr-COF）来划分纳米通道。L-Tyr-COF降低了纳米通道的孔径，使其与药物对映体的分子大小相匹配。与表面功能化的L-Tyr纳米通道膜相比，通过L-Tyr-COF填充的纳米通道膜在控制传输和对映体分离方面的选择性提高了20倍。该手性共填充纳米通道膜实现了萘普生的对映体分离，具有较高的对映选择性（ee=94.2%）和高通量（1.33mmolm-2h-1）。与其他报道的方法相比，引入尺寸匹配的多孔COF不仅提高了选择性，而且确保了高通量。手性共组装纳米通道膜具有对映选择性、通量、通用性和可回收性等优点，有望应用于高选择性、高通量的对映体分离。
ChiralCovalentOrganicFrameworkPackedNanochannelMembraneforEnantioseparation
SiyunZhang,JuanZhou,HaibingLi
DOI：10./anie.
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